ราวเดือนเมษายน พ.ศ. 2484 วันเนวาร์ บุช หัวหน้าสภาวิจัยกลาโหม ได้จัดให้มีคณะอนุกรรมการว่าด้วยโครงการยูเรเนียม โดยมีอาร์เทอร์เป็นหนึ่งในนั้น ซึ่งเขาก็ได้ทำรายงานเมื่อเดือนพฤษกาคมปีเดียวกัน ระบุถึงคามเป็นไปได้ในการพัฒนาอาวุธรังสี อาวุธนิวเคลียร์ทำจากยูเรเนียม-235 หรือพลูโตเนียม และเครื่องยนต์นิวเคลียร์สำหรับเรือรบ[22] ในเดือนตุลาคมปีเดียวกันนั้นเอง อาร์เทอร์และเอนริโก แฟร์มี ร่วมกันเขียนรายงานว่าด้วยระเบิดนิวเคลียร์ โดยทั้งสองได้คำนวณมวลวิกฤตของยูเรเนียม-235 ได้ที่ค่าระหว่าง 20 กิโลกรัม จนถึง 2 ตัน หากทำได้ตามที่กำหนดย่อมสามารถสร้างระเบิดทำลายล้างสูงด้วย นอกจากนี้ยังได้ทำงานร่วมกับแฮโรลด์ อูเรย์ (Harold Urey) ยูจีน วิกเนอร์ (Eugene Wigner) มาร์ก โอลิฟันต์ (Mark Oliphant) และโรเบิร์ต เซอร์เบอร์ (Robert Serber) ว่าด้วยการเสริมสมรรถนะยูเรเนียม การผลิต และแยกพลูโตเนียมออกจากยูเรเนียมในเตาปฏิกรณ์นิวเคลียร์ [23]

ต่อมา เออร์เนสต์ ลอว์เรนซ์ (Ernest Lawrence) ได้เสนอว่าสามารถสร้างระเบิดพลูโตเนียมขึ้นได้ เช่นเดียวกันระเบิดยูเรเนียม ทำให้ในเดือนธันวาคมปีนั้นเองอาร์เทอร์เข้าร่วมโครงการพลูโตเนียม[24] เขาหวังว่าจะสามารถควบคุมปฏิกิริยาลูกโซ่wได้ภายในต้นปี พ.ศ. 2486 และต้องได้ระเบิดนิวเคลียร์ภายในต้นปี พ.ศ. 2488 ในการนี้เขาได้อยู่ในกลุ่มวิจัยด้านพลูโตเนียมและเตาปฏิกรณ์นิวเคลียร์หลายกลุ่มที่มีที่มหาวิทยาลัยโคลัมเบีย มหาวิทยาลัยปรินซ์ตัน มหาวิทยาลัยแคลิฟอร์เนียเบิร์กเลย์ เพื่อรวบรวมสรรพกำลังที่มีอยู่ทั้งหมด โดยมีห้องปฏิบัติการโลหวิทยาที่มหาวิทยาลัยชิคาโกเป็นศูนย์กลาง[25]

ครั้นถึงเดือนมิถุนายน พ.ศ. 2485 กองทหารช่างสหรัฐอเมริกาได้รวมโครงการอาวุธนิวเคลียร์กับห้องปฏิบัติการโลหวิทยาของเขาไว้กับโครงการแมนฮัตตัน[26] เดือนเดียวกันนั้นเองอาร์เทอร์มอบหมายให้โรเบิร์ต ออปเพนไฮเมอร์ มีหน้าที่ออกแบบระเบิด ส่วนตัวอาร์เทอร์เองเป็นผู้เลือกแบบเตาปฏิกรณ์[27]ต่อมาได้มีการสร้างเตาปฏิกรณ์ชิคาโกไพล์-1 (Chicago Pile-1) ที่สนามกีฬามหาวิทยาลัยชิคาโกตามคำแนะนำของเอนริโก แฟร์มี ในที่สุดเตาปฏิกรณ์ที่สร้างก็สัมฤทธิ์ผลเมื่อวันที่ 2 ธันวาคม พ.ศ. 2485 การทดลองเสริมความบริสุทธิ์ของยูเรเนียมก็ได้เริ่มต้นขึ้น นอกจากนี้ยังได้ร่วมกับบริษัทดูปองต์ (DuPont) สร้างโรงงานพลูโตเนียมขนาดลำลองที่เมืองโอ๊กริดจ์ รัฐเทนเนสซี[28] ทางด้านเอมิลิโอ เซกเร (Emilio Segrè) ก็มีเตาปฏิกรณ์แกรไฟต์ X-10 ที่เมืองโอ๊กริดจ์ ซึ่งสามารถผลิตพลูโตเนียม-240 ได้ในปริมาณสูง และมีสมบัติการแตกตัวเอง (spontaneous fission) ทำให้สามารถนำไปทำอาวุธนิวเคลียร์ได้ ส่วนโรเบิร์ต ออปเฟนไฮเมอร์ก็พยายามทำวิจัยว่าด้วยอาวุธนิวเคลียร์แบบยุบตัวเข้า แทนที่จะระเบิดออก[23]

ราวเดือนกันยายน พ.ศ. 2487 อาร์เทอร์สร้างตัวเตาปฏิกรณ์ที่นิคมแฮนฟอร์ดเสร็จ อีกสองเดือนถัดมาแท่งยูเรเนียมชุดแรกได้ถูกใส่เข้าไปในเตา อีกสามเดือนถัดมาก็สามารถผลิตเป็นยูเรเนียมส่งไปยังลอสอะลามอส (Los Alamos) ภายใต้การควบคุมของเขาเอง[29] ด้วยความสำเร็จของโครงการ ทำให้เขา โรเบิร์ต ออปเพนไฮเมอร์ เออร์เนสต์ ลอว์เรนซ์ และเอ็นรีโก แฟร์มี เสนอให้ใช้ระเบิดนิวเคลียร์ทำสงครามกับญี่ปุ่น[30] จนได้รับเหรียญอิสริยาภรณ์ Medal of Merit [31]